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            【解密VEGF】連載1:有關VEGF的科學知識以及抗腫瘤之道!

            2015-12-11  漸近故鄉時

            前言

            血管生成對于腫瘤的生長和擴散至關重要,該過程的關鍵介導者為持續表達的VEGF。抑制VEGF有助于抑制腫瘤誘導的血管生成,從而控制腫瘤生長和轉移。

            臨床上已證實,抑制VEGF與主要的傳統癌癥治療方案聯用時,可獲得顯著的益處,數項臨床研究已在多種腫瘤類型中證實了抑制VEGF的獲益[4-7]

            最近的研究顯示,VEGF不僅通過旁分泌調節腫瘤血管生成在腫瘤發生?發展中起作用,而且還可以通過自分泌途徑在腫瘤細胞增殖?凋亡和轉移中起作用,共同促進腫瘤的發生?發展[8]。研究VEGF自分泌途徑及其調節,能更好地闡明腫瘤發生?發展的機制,有助于尋找更好的腫瘤治療方法。

            近期【血管靶向】微信平臺推出連載專題【解密VEGF】,將與大家詳述血管生成及其主要的介導者——VEGF,討論持續的抑制VEGF作為抗腫瘤策略的理論依據,并評價血管生成在多種不同腫瘤類型中的作用,清醒的認識單一精確抑制VEGF可能會帶來的嚴重不良反應,只有充分認識到這中新治療策略的利弊,在臨床制定治療方案時,就不至于產生畏懼心理,而能從容決策。值得慶幸的是,抗VEGF治療藥物中還有廣譜的內源性蛋白內皮抑素。內皮抑素廣譜調節血管生成促進/抑制因子,不易產生耐藥,同時不易引起不良反應,臨床選擇更安全。最后將介紹VEGF自分泌作用與腫瘤細胞生物學行為相關性研究進展,為腫瘤的抗VEGF治療開拓了全新的探索領域,有助于尋找更好的腫瘤治療方法。


            VEGF和血管生成

            抗癌臨床研究中的兩個焦點

            眾多科學證據現已證實,血管生成在腫瘤生長中起關鍵作用,而VEGF又在血管生成中占據中心地位。本章節將詳述血管生成?血管生成如何導致癌癥發展“VEGF如何主導血管生成


            1. 血管生成對于腫瘤生長至關重要

            在腫瘤生長過程中的一個重要標志

            盡管腫瘤有多種不同類型,且每一種類型均存在相當大的異質性,但這些腫瘤均有一個顯著相似的?共同促進腫瘤生長的病理學特征。在絕大多數惡性腫瘤中,持續的血管生成被視為腫瘤的重要標志之一[1]

            HanahanWeinberg在重要的綜述論文——“腫瘤的重要標志中提出,腫瘤細胞具有六種獲得性能力,并例舉了各自的可能機制[1]

            持續血管生成是腫瘤的重要標志之一這一論斷的提出乃是基于一個多世紀的臨床研究的結果。

            血管生成是導致惡性腫瘤生長的關鍵細胞轉化過程之一。



            腫瘤的獲得性能力


            1) 血管生成的過程

            新細胞和組織生長的關鍵步驟

            充足的氧和營養供應對于所有人類細胞和組織的穩態至關重要。氧和營養的傳輸,及相應的代謝廢物和二氧化碳的清除,均依賴于血管系統。相應地,新組織的形成與新血管系統的形成是完全協調的。在該過程中,內皮細胞(即血管系統的主要構建者)必須經歷四個主要步驟[2]

            如同細胞系統的多數穩態平衡過程一樣,血管生成是一個復雜?高度調控的系統。眾多促血管生成的生長因子已被明確,其中大多數因子可誘導上述全部四個步驟,而其中最主要的因子就是一種被稱為VEGF的蛋白質[2]

            2) 腫瘤生長中的血管生成

            為腫瘤提供存活和生長所需的血供

            在癌癥由較小的局部腫塊進展為較大?生長較快并具有轉移潛能腫瘤的過程中,血管生成是一個重要的步驟。腫瘤需要獨立的血供,以使其直徑生長超過1-2mm,該過程是通過表達生長因子,從而在現存血管的基礎上生成新血管系統而實現的。即使在腫瘤成熟后,該過程仍在繼續。因此,上調血管生成是腫瘤生長的關鍵步驟,同時對于腫瘤轉移也至關重要[3-6]

            病理性血管生成[6]

            在眾多腫瘤中,血管生成均與疾病進展和/或預后不佳相關,包括肺癌?結腸癌?乳腺癌?腎癌等;并且依照腫瘤類型和微環境的不同情況,血管生成可在腫瘤發展的不同階段被激活[3-6]

            2. VEGF:血管生成的首要調控因子

            在參與血管生成的眾多因子中,VEGF被證實是最強大和最重要的因子。有關VEGF的科學臨床研究持續迅速增長。自19952005年,在美國臨床腫瘤學會年會上發表的VEGF相關摘要數量增加了50倍,這說明,有關VEGF作用的臨床研究日益成為腫瘤學中的熱點。

            何為VEGF?

            VEGF(亦即VEGF-A,但通常簡稱為VEGF)是指'血管內皮生長因子'。這種蛋白在血管生成中起重要作用:VEGF可刺激血管內皮細胞生長?存活和增殖。在臨床前模型中可以發現,VEGF有助于現存血管的存活,可導致腫瘤血管異常,阻礙抗腫瘤藥物有效輸送至腫瘤組織內,并可刺激新血管生長[346-9]

            VEGF的結構

            該圖中的'緞帶'X線衍射晶體分析法下顯示的由VEGF/VEGFR組成的二聚體。兩個VEGF單體(藍色和黃色)VEGFR-1的兩個結合區域(綠色)相結合[4]

            Ferrara N. Vascular endothelialgrowth factor: basic science and clinical progress. Endocr Rev2004;25(4):581-611. ? 2004 The Endocrine Society.

            VEGF蛋白家族

            VEGF家族是由六種結構上相關的蛋白質成員組成的(見下表),該家族可調控脈管系統多重組分的生長和分化,尤其是血管和淋巴管。據認為,VEGF家族的血管生成效應主要由VEGFVEGFR-2的相互作用介導[341011]

            VEGF-A(VEGF)有四種亞型,每一種亞型均由不同的VEGF基因段進行編碼。這些亞型包括VEGF121?VEGF165?VEGF189 VEGF206。盡管這些亞型在溶液中的表現完全一致,但它們與肝磷脂和細胞外基質結合的能力卻各不相同[12 ] .


            3. VEGF通路

            VEGF在腫瘤生長過程的血管生成中起核心作用

            VEGF的產生由上游激活物,如環境信號?生長因子?癌基因?細胞因子和激素所刺激。VEGF與位于內皮細胞表面的受體相結合,激活細胞內酪氨酸激酶,從而激發多重下游信號促使血管生成。盡管VEGF及其受體均有多種變體,但該途徑的血管生成效應主要通過VEGF-A(最常見的變體,常被簡稱為VEGF)VEGFR-2的相互作用而介導。據認為,其他非VEGF因子在血管生成中起次要作用,同時這些因子中有多種因子也可影響其他的非血管生成途徑[3-513]

            VEGF:在血管生成途徑中起核心作用[34]

            需要特別指出的是,已證實有眾多相關的信號和途徑可以導致VEGF的產生,并使腫瘤生成新血管。以下頁面將詳細解釋VEGF途徑的各個步驟。

            • 多種環境和細胞刺激因素可導致VEGF的產生

            • 促血管生成和抗血管生成因子之間的失衡可開啟血管生成開關

            • VEGFVEGF受體家族相結合

            • 受體結合可啟動下游信號級聯

            1) VEGF的環境和細胞觸發因素

            在細胞微環境中,有多種因素可觸發VEGF的產生和隨后的血管生成,包括基因和基因產物。


            VEGF觸發物

            描述

            參與的因子

            缺氧

            在腫瘤微環境中的氧缺乏

            HIF-1a

            癌基因?抑癌基因

            可刺激或抑制腫瘤形成的基因

            HIF-1b
            c-Src
            癌基因
            Bcr-Abl
            癌基因
            Ras
            癌基因
            p53
            抑癌基因

            細胞受體

            細胞表面的蛋白,屬于信號通路的組成部分

            EGFR
            HER-2
            IGF-IR

            其他生長因子和細胞因子

            由可刺激細胞信號通路的細胞分泌的蛋白

            COX-2
            PDGF

            缺氧觸發VEGF表達

            在缺乏獨立血供的情況下,腫瘤必須依賴于擴散作用以獲得氧和其他營養物,其大小一般均不能超過2mm3。因此,處于生長狀態的腫瘤在血管系統不足時將形成缺氧區(:缺乏氧供的區域)。腫瘤對缺氧情況作出的反應即為分泌VEGF,生成新的血管系統,從而獲得氧供[29]

            即使腫瘤血管系統形成之后,缺氧仍是VEGF的一種重要觸發因素。隨著腫瘤的生長持續性地超出其血供的范圍,腫瘤會形成壞死和缺氧的組織。腫瘤可繼而通過激活HIF-1(一種由HIF-1α and HIF-1β組成的蛋白)而上調VEGF基因表達[46]。近期由Mizukami及其同事在結腸癌中開展的一項臨床研究提示,一種包含PI3Kc-Myc的途徑也可能在缺氧誘導VEGF的過程中起作用[30]

            腫瘤細胞的缺氧

            該圖描述了腫瘤的缺氧狀況:最靠近血管系統的腫瘤細胞具有充足的氧供,而距離血管越遠,氧供則越差。隨著氧供減少,細胞逐漸出現缺氧(淡紫色區域),并最終壞死(灰色區域)[28]

            DeVita VT Jr Hellman S Rosenberg SA eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 2001. Lippincott Williams & Wilkins允許使用。

            癌基因和抑癌基因觸發VEGF表達

            癌基因(可導致癌癥形成的基因)和抑癌基因(編碼通常抑制腫瘤形成的蛋白的基因)均與VEGF產生的增加相關。癌基因在通常情況下是原癌基因(一種正常的細胞基因,但在激活時具有轉化細胞的能力)的突變類型。癌基因和抑癌基因的舉例如下:

            • c-Src是一種可能直接刺激VEGF表達的原癌基因。c-Src信號轉導也可能通過刺激其他因子而間接調控VEGF表達 [1131]

            • Bcr-Abl是一種由兩個原癌基因融合而成的癌基因,可導致CML[32]。一項腫瘤細胞系的臨床前研究顯示,轉染Bcr-Abl可導致VEGF表達增加,而阻斷Bcr-Abl的功能則可降低VEGF的表達[15]

            • Ras癌基因:Ras蛋白是生長因子誘導的血管生成信號級聯的組成部分。該基因可編碼Ras蛋白,并與多種實體瘤,如胰腺癌?結直腸癌和非小細胞肺癌的VEGF表達誘導相關[16–18]

            • p53抑癌基因:p53在正常情況下是細胞周期的調控因子和受損細胞凋亡的觸發因子,它也與惡性實體瘤的病理學有關,包括結直腸癌?乳腺癌和子宮內膜癌。包括p53在內的抑癌基因在發生改變的情況下可誘導VEGF產生[1920]

            細胞受體觸發VEGF表達

            癌細胞表面的某些受體可誘導VEGF表達增加,包括:

            • EGFR激活:EGFR也被稱為HER-1ErbB1,在眾多常見的實體瘤中表達或過度表達,包括乳腺癌?肺癌?結直腸癌?前列腺癌?腎癌和卵巢癌。除了其他的癌基因效應以外,EGFR信號途徑還可導致VEGF產生增加[2133-35]

            • HER-2過度表達:HER2也被稱為ErbB2,與多種實體瘤的VEGF表達增加有關[222336]。在一項包括611例原發性乳腺癌患者的臨床研究中,Konecny及其同事證實:HER-2/neu-陰性腫瘤相比,HER-2/neu-陽性腫瘤表達的VEGF顯著增加。此外有臨床研究顯示,HER-2/neuVEGF均過度表達臨床預后最差有關[37]

            • IGF-1R激活:該種受體與乳腺癌?子宮內膜癌?胰腺癌和結直腸癌的VEGF產生增加有關[2425 ]

            其他觸發VEGF表達的生長因子和細胞因子

            VEGF是一種生長因子和細胞因子,可因其他生長因子和細胞因子的作用而產生,包括:

            • COX-2:COX-2過度表達和血管生成之間的聯系已被廣泛臨床研究過。COX-2也被證實可介導多種腫瘤細胞系的VEGF表達,但這種效應并非在所有的腫瘤中都十分顯著[2638-40]

            • PDGF:PDGF在活體內可通過募集周皮細胞和血管平滑肌細胞而促進內皮細胞存活和血管成熟,并最終調節血管生成[41]。最近,由Ferrara等在缺乏腫瘤源性VEGF的模型中開展的一項臨床研究證實,PDGF與募集可產生VEGF的間質成纖維細胞之間存在關聯。該結果還提示,宿主源性VEGF同腫瘤源性VEGF一起,也在血管生成中起重要作用[27]

            2) VEGF表達和血管生成開關

            血管生成開關代表一種平衡,當促血管生成因子的作用超出抗血管生成因子時,該平衡將傾向血管形成[1]



            血管生成是在已有血管的基礎上由多種促血管生成和抗血管生成分子進行密切調控的。在正常的情況下,促血管生成和抗血管生成因子之間存在精細的平衡,故不會啟動血管生成。然而,在腫瘤生長期間,多種環境和細胞觸發因素可導致促血管生成因子過度表達。這些因子,包括VEGF,可使這種平衡傾向血管生成[6]

            腫瘤開始過度表達促血管生成因子(VEGF)的時間點一般被稱為血管生成開關血管生成開關可破壞促血管生成和抗血管生成因子之間的平衡,導致新血管系統生長,從而有利于腫瘤生長[6]



            血管生成開關的圖示

            圖片描述的是接受腫瘤移植12天后的大鼠腫瘤模型的新血管系統形成過程。

            圖片經Judah Folkman允許使用。




            3) VEGF配體和VEGFRs的相互作用

            VEGF配體(紫色框顯示)可結合其相關受體,并導致受體二聚化和隨后的信號轉導。例如,兩個已結合VEGF配體的VEGFR-2受體可發生二聚化和被激活,從而導致受體酪氨酸激酶域的磷酸化和隨后的細胞信號級聯,并導致血管生成。據認為,在主要受體中,腫瘤血管生成的大部分效應是由VEGFR-2介導的 [34]

            Hicklin DJ Ellis LM. J Clin Oncol. 2005;23:1011–27. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

            VEGFRs

            VEGF配體介導的血管生成效應是通過結合特異性VEGFRs,導致受體二聚化和隨后的信號轉導而實現的。可與VEGF配體結合的有三種主要受體和兩種輔助受體。在主要受體中,VEGFR-1VEGFR-2主要與血管生成相關,第3個主要受體——VEGFR-3則與淋巴管生成有關[3442]

            這三種受體在內皮的表達各不相同;VEGFR-2表達于幾乎所有內皮細胞中,而VEGFR-1-3則選擇性的表達于不同的血管床[4]。據認為,神經纖毛蛋白-1(NP-1NRP-1)NP-2(NRP-2)受體可增加不同VEGF配體與這些主要受體的結合親合力,但是NP-1NP-2在血管生成中的作用至今不明[3442]

            盡管已明確“VEGFRs表達于內皮細胞表面,但近期的臨床研究提示,腫瘤細胞也可表達VEGFRs[44344]。該結果的意義有待進一步臨床研究。



            受體

            活性

            配體

            VEGFR-1

            可刺激發育性(胚胎性)血管生成

            VEGF-A (VEGF)
            VEGF-B
            PlGF

            VEGFR-2

            可介導VEGF多數的下游血管生成效應

            VEGF
            VEGF-C
            VEGF-D
            VEGF-E

            VEGFR-3

            可促進淋巴管生成

            VEGF-C
            VEGF-D

            VEGFR-1

            VEGFR-1 (Flt-1)

            VEGFR-1既可結合VEGF,也可結合VEGF-BPIGF。在胚胎發育的血管生成(:胚胎發生期間的血管形成)中,VEGFR-1是一種關鍵受體,但它在病理性血管生成中似乎不起關鍵作用。其作用可能隨不同發育階段?生理狀態?病理生理狀態和細胞類型而不同[445]

            VEGFR-1是胚胎發生期間的一種關鍵受體,但在腫瘤的血管生成中似乎不起關鍵作用。

            Hicklin DJ Ellis LM. J Clin Oncol 2005;23:1011–27. American Society of Clinical Oncology允許使用。

            VEGFR-2

            VEGFR-2 (Flk-1/KDR)

            VEGFR-2 可介導VEGF的大多數下游血管生成效應,包括[4]:

            • 微血管通透性

            • 內皮細胞增殖

            • 侵襲

            • 遷移

            • 存活

            近期的臨床研究提示,VEGFR-2可自行刺激血管生成。VEGFR-1的共表達和激活可對VEGFR-2的激活和信號進行正性或負性影響[446]

            VEGF的大多數下游血管生成效應,包括內皮細胞增殖?侵襲和遷移,是由VEGFR-2介導的[412]
            Rini BI
            Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:1028–43. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.





            VEGFR-3

            VEGFR-3 (Flt-4)

            VEGFR-3可促進淋巴管形成,并僅見于成人的淋巴管內皮細胞。也有證據提示,VEGFR-3可通過調節VEGFR-2活性在維持血管完整性方面發揮作用[447]

            已在數種實體瘤類型中觀察到VEGFR-3的激活,包括黑色素瘤和乳腺癌。在這些腫瘤中,VEGFR-3的配體——VEGF-CVEGF-D的高水平與淋巴結轉移有關[48-50]

            VEGFR-3 僅見于成人的淋巴管內皮細胞,并可能參與淋巴結轉移 [447-50]
            Hicklin DJ
            Ellis LM. J Clin Oncol 2005;23:1011–27. American Society of Clinical Oncology允許使用。

            4) VEGF通路中的受體后信號

            該圖改編自發表于2005 Journal of Clinical Oncology的論文(Rini等撰寫),簡單表示了VEGF/VEGFR-2復合物的二聚化和激活的下游細胞效應。隨后發生信號級聯包括:導致內皮細胞存活的PI3K/Akt通路,可促進內皮細胞遷移的p38MAPK 通路,和包括內皮細胞增殖的Raf通路。所有這些效應均促進腫瘤血管生成[12]
            Rini BI
            Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:1028–43. American Society of Clinical Oncology允許使用。



            受體后信號

            VEGFRs的激活可刺激某些對血管生成起重要作用的因子的表達,包括抗凋亡蛋白?細胞粘附分子?VEGFR-1MMPs。大量的證據提示,在所有的VEGFRs中,VEGFR-2與血管生成關聯最為密切,其受體后信號通路可促進內皮細胞的分裂?通透性和存活。然而,在信號通路中需要經過大量的交叉關聯(其具體情況至今尚不完全明了),才可最終將VEGFR的結合過程轉化為血管生成過程[351-54]



            '細胞外信號可通過同源受體的級聯事件而修飾細胞內進程。然而,對信號轉導進行線性觀察并不能描述全部效應。相反,分支?反饋?整合和形成網絡是大多數信號轉導途徑的特征。信號的交叉關聯是指某種信號可影響另一種完全不同的信號轉導途徑的輸出 ' —— Picard Pure Appl Chem 2003. [55]

            受體

            效應

            VEGFR-1

            可能的誘餌受體效應

            誘導其他因子

            VEGFR-2

            增殖

            遷移

            存活

            血管生成

            VEGFR-3

            主要在淋巴管細胞中發揮效應

            VEGFR-1的信號

            盡管它是首個被發現的VEGFR,但其功能仍存在爭議[356]

            VEGFR-1僅對VEGF顯示出較弱的酪氨酸自磷酸化作用。一些學者認為,VEGFR-1是一種誘餌受體,在通常情況下它不僅不傳送促有絲分裂信號,而且可以反過來隔絕VEGF,阻止后者與VEGFR-2相結合[351]

            多項臨床研究結果也提示,VEGFR-1可誘導uPA?tPAMMP9,并可釋放血管床特異性生長因子[3]。最近,Lesslie及其同事在結直腸癌細胞系中開展的一項臨床研究也提示,VEGFR-1可通過某條依賴于Src家族激酶的通路而促進癌細胞遷移[57]

            VEGFR-2的信號

            VEGF的促有絲分裂?血管生成和通透性增強效應可主要通過VEGFR-2而介導,后者在配體結合后發生二聚化和磷酸化,其活性可促進內皮細胞的增殖?遷移和存活[3]

            需特別指出的是,VEGFR-2結合后的下游信號效應包括:通過PI3K/Akt通路進行的整合素激活,以及通過激活Raf/MEK/Erk通路而誘導內皮細胞生長[3]

            VEGF/VEGFR-2復合物的結合?二聚化和激活的下游效應包括:內皮細胞的存活(通過PI3K/Akt通路)?遷移(通過p38MAPK通路)和增殖(通過Raf/MEK/Erk 通路)。所有這些效應均可促進血管生成[12]

            Rini BI
            Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:1028–43. American Society of Clinical Oncology允許使用。



            VEGFR-3的信號

            VEGFR-3與淋巴管生成有關。當VEGF配體與VEGFR-3相結合時,所形成的復合物可觸發淋巴管內皮細胞的增殖?遷移?存活和淋巴管生成[3]

            參考文獻:

            1.Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70.

            2.Sturk C, Dumont D. In: Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, editors. Basic Science of Oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 2005. p. 231–48.

            3.Ferrara N. Endocr Rev 2004;25:581–611.

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